Скопје за прв пат се споменува од
Клаудиј Диоломеј под древното име
Скупи. Името Скупи (колиба, засолниште, стреа) за прв пат се јавува кај
Пајонското племето
Агријани, кои живееле на овие простори.
Според историските податоци, во времето на императорот
Октавијан Август, од 13-та до 11-та година пред нашата ера, Скупи од логор (
каструм) на двете Македонски легии - 5-та Македонска и 4-та Скитска легија прераснал во
град.
Подоцна во 84 или 85 година императорот
Домицијан основал колонија
Флавија Скупи, град со римски самоуправни права кој бил најголем на просторот од
Солун на југ до
Дунав на север. Во тоа време Скопје доживува голем развој и станува град со свој бискуп.
Во византиските документи градот е забележан како Скопиа, а
Словените го означувале и како Скопие, Скопје, Скопље. За време на владеењето на цар
Самуил, Скопје станува дел од
Самоиловото царство. Во подоцнешниот период градот потпаѓа под власт на
Византија,
Бугарија и
Србија, а на
19 јануари 1392 градот го зазеле
Османлиите и го добил името Ускуп.
На
25 и
26 октомври 1689 година градот го освоил Австро-унгарскиот генерал
Силвио Пиколомини кој подоцна го запалил Скопје поради
епидемија на
чума и за да не им остави ништо на непријателите. Градот горел цели два дена и бил скоро целосно уништен.
Во 19-от век Скопје станува важен сообраќаен центар и во него цвета занаетчиството. На
25 октомври 1912 година по 520-годишно владеење Османлиите го напуштаат Скопје, а веќе наредниот ден влегува Моравската дивизија на српската војска со што градот потпаѓа под српска власт.
За време на Првата светска војна Скопје се наоѓа под окупација на Бугарските и Австро-унгарските сили, а по завршување на војната станува дел од Кралството на Србите, Хрватите и Словенците.
Во Втората светска војна Скопје повторно е окупирано од Бугарија, сојузник на
нацистичка Германија. На
22 април 1941 година бугарската Петта армија го окупира Скопје и останува во градот се до
9 септември 1944. На
13 ноември 1944 година борците од 42-та и 50-та Народноослободителна дивизија на македонската војска и 16-та Македонска бригада го ослободија Скопје од фашистичката окупација.
По ослободувањето од фашистичкиот окупатор на
13 ноември 1944 година, градот брзо се развива и станува индустриски, културен и административен центар на
Социјалистичка Република Македонија која е во составот на
Социјалистичка Федеративна Република Југославија.