Подготовките за походот кон исток - кон Азија, за нови пазари и богатства, што ги започнал Филип ИИ, за извесно време биле прекинати, заради неочекуваната смрт на Филип, кој бил убиен на свадбата на ќерката му. По смртта на Филип во грчките области што ги држела под окупација Македонија и на други окупирани територии почнале бунтови, а такви бунтови се појавиле и во војската (во еден дел). Но пријателите на Филип, Антипатар, Парменион и др. го прогласиле за цар Александар (336 г.п.не.е) на дваесет годишна возраст. Поливиј забележал дека Александар бил многу умен, со силна волја и целосна ориентација и определба. По смртта на Филип во Грција се засилило антимакедонското расположение, но пред да успеат Грците да организираат отпор, Александар со неговата војска се појавил во Грција, го обновил сојузот со Тесалија им предложил на Грците да го прогласат него (Александар) за главен командант на војската која би ја водела војната против Персија, а според договорот во Коринт. Од почеток него не го прифатиле сите, се бунтувале Тракијците подбуцнати од Персијците (со злато и др.) па Александар отишол со војска да ги смири, а во меѓувреме се побунила Теба, па откако ги смирил Тракијците, се упатил на Теба, која ја срамнил со земја, а ги поштедил само храмовите и домот на поетот Пиндар. Забележено е во историјата дека Александар пред да тргне целиот свој имот (приходи, робови и добиток) го поделил на своите пријатели. Овој пример на својот водач го проследиле Пердика и други хетери.
Во тоа време цар на Персија бил Дариј III (Коломан) 335-330 година пред н.е. човек со слаба иницијатива и не големи способности. Персијските војници составени од селани војувале без желба, бегале од бојното поле, биле без дисциплина, секој сатрап делувал по свое. Најздрав дел од Персијската армија бил составен од Грци платеници. Од друга страна Македонската армија била добро подготвена и барала повод за војна против Персија. Александар за да ги придобие народите кои биле окупирани од Персија им ветил слобода. Така пролетта 334 година п.н.е. Александар од Пела тргнал кон Азија, а во Македонија го оставил Антипатар за чување на редот и позадината. Војската на Александар се состоела од 30.000 пешадијци и 4.500 коњаници. На Александар со воена сила му помогнале и соседните народи (Тракијците, кои живееле на север од Македонија до р. Дунав и Дарданците кои исто така живееле на север од Македонија (денешна јужна Србија) и др.
Првиот судар со Персијците се случил 334 година на брегот на Хелиспонд при реката Граник. Персијската војска која броела околу 500.000 луѓе била распоредена на левиот брег на реката, а македонската војска напаѓала со 30.000-43.000 пешачи и 4.000-5.000 коњаници. Александар со голем напор и жртви стигнал на спротивниот брег со коњаниците, за да овозможи на целата негова војска да ја премине реката, која била надојдена и носела коњи и војници Александар во таа битка за малку што не ја изгубил главата. Препознат од двајца персијски команданти по малиот штит и перјаница над шлемот и двата необично големи пердуви на страните на шлемот, бил нападнат и едниот од нив замавнал со сабјата, шлемот едвај го издржал ударот, веднаш повторно замавнал, меѓутоа Клит бил побрз од Персијанецот и со копјето од Клит бил погоден, а во истиот момент и Алексанар го погодил другиот Персиец. Се раскажува дека во оваа битка Персијците имале 20.000 жртви пешаци и 2.500 коњаници, од страната на Александар мртви 34, пешаци 9 и коњаници 15. По оваа блескава победа македонската војска добила самодоверба во својата тактика и својата сила. Во оваа битка на страна на Персијците зедоа учество и Грци платеници кои најмногу се противставувале и откако биле разбиени остатоците, биле заробени. Александар иако во многу случаеви се покажал великодушен, наредил заробените Грци, платеници на персијската армија, сите да бидат стрелани што било сотрено. И овој случај покажува дека Грците биле непријатели на Македонците и се бореле на страна на Персијците и дека походот кон исток бил чисто македонски, а не грчки како што го пласираат во светот и како што прикажуваат дека античките Македонци како да биле Грци.
По оваа битка на Граник македонската војска се упатила кон градот Сарди кој се предал без борба. Во Милет и Аликарнас на македонската војска & се протиставувале само Грците платеници кои ги разбил без големи тешкотии, ја покорил внатрешноста на Мала Азија. Потоа Александар со својата војска се префрлил преку планината Тавр и го освоил градот Тарс. Од Тарс Александар со војската се движел покрај морето кон Сирија.
Царот Дариј се противставувал на брегот на реката Пина во близина на градот Иса, каде ја пресекол врската на македонската војска со позадината. Тогаш Александар, кој бил навлезен во Сирија, се вратил назад кон Иса (333 г) и со силен напад го пробил левото крило и центарот на персијската војска, каде се наоѓал и Дариј, кој се спасил со бегство. На другите крила во почеток грчките платеници на Дариј се противставувале, исто и персијаската коњаница вршела голем притисок на Македонците. Помошта што ја дал Александар и гласот што го проширил дека Царот Дариј побегнал, го решил исходот на битката. Дариј со разбиената војска отстапил натаму од реката Еуфрат, а Александар тргнал кон Феникија и ги покорил крајбрежните градови Арад, Библос и Сидон. По битката кај Иса се распаднал и персијската флота, што одиграла решителна улога за преминувањето на феникијските градови на страната на Македонците. Исто така тоа влијаело феникијските и кипарските бродови, кои го сочинувале најдобриот дел на персијската флота, да преминат на страната на Александар. Тогаш во Егејското Море господарела и македонската флота. Најголем и силен отпор на Александар бил стариот феникијскиот град Тир. По сеудмесечна опасада (332 г) Тир бил совладан и разрушен, 8.000 тирски граѓани биле убиени во бродовите, а 30.000 биле заробени и продадени како робови. По градот Тир следува Газа, па потоа Александар отишол во Египет, каде зимувал. Во Египет Александар ја посетил оазата Сива, каде се наоѓал храмот на богот Амон. Со подароци и љубезно однесување и држење Александар ја добил наклоноста од чуварите на Амоновиот гроб (од великодостојничката хиерархија) и тие од благодарност го прогласиле за син на богот Сонце и за законски наследник на Фараоните. Најважно дело на Александар во Египет е основањето на градот Александрија во 332 год. п.н.е.
Пролетта 331 година Македонската армија го напушти Египет и преку Палестина и Феникија се упатила кон Месопотамија (денешен Ирак) и Вавилон. Близу до древната Ниневија при Асиријското село Гавгамила Македонците ја стигнале војската на Дариј (331 г.) која се повлекувала и во крвава битка ја потиснале во внатрешноста на Персија. Огромната персијска војска била разбиена, а царот Дариј избегал во Мидија. Алексанар продолжил да го гони Дариј и неговата војска, ја стигнал и повторно ја разбил. Тогаш паднале во рацете на Македонците Вавиолон и Суса со целото богатство. Последен голем град на Персија што го завладеале Македонците бил Персепол платил на победниците им дал 120.000 таланти за да не биде разрушен. (еден Талант се проценува дека вредел околу 3.000 УСА долари). По разграбувањето на Персепол (330 г.) Македонската војска го запалила дворецот на Дариј и тргнала кон Екватана во Мидија, гонејќи го Дариј, па поминала преку Каспијските порти во Патрија и Бактрија, поминувајќи преку тешко проодни планински области и безводни пустини. И покрај с#, Александар не успеал да го зароби Дариј, туку Дариј бил фатен од Сатрапот Бес, а кога Александар го настигнал Бес, тој го убил Дариј и се прогласил за цар на Персија под името Артаксеркс IV. Но Бес бил следен од Александар, заробен и убиен бидејќи го изневерил својот господар.
Со смртта на Дариј била прекината династијата на Ахемениди, па наследник на персијкиот престол станал Александар и така Македонија и Персија станале една држава. (царство). Тогаш почнало да се засилува влијанието на персијските Сатрапи кои поминале на Македонците. Во царскиот двор се внесувале источни обичаи што ја понижувале слободољубивата македонска аристократија. Во тоа била и причината за појавените заговори од страна на македонските генерали.
Во 338 година при една веселба што ја организирал Александар, пијаните генерали исмејувале некои од нивните колеги кои имале по некој неуспех во некоја битка, а Александар ги слушал со задоволство. Меѓу присутните бил и Клит, пијан и тој, многу се лутел и велел "не е убаво да се исмејуваат Македоцните во присуство на непријателите, ако некои ги нашла несреќа...", во тоа Александар реагирал и го увредил Клит, а Клит разјарен почнал да вика: "Таа плашливост, тебе божји син, ти го спаси животот кога вратот ти паѓаше кај Граник... Со крвта на Македонците и со моите рани стана толку голем... и сега ние Македонците мораме да ги молиме Персијците да не пуштат пред нашиот цар" и продолжил да вика...
Александар на овие зборови скокнал и почнал да ги повикува своите штитоносци на македонски јазик (Плутарх) па го зел копјето од еден копјоносец и кога Клит тргнал ко него, го прободел...
Дури откако Клит испуштил душа, Александар се созел и се освестил дека го убил најдобриот пријател, па набрзина го извлекол копјето од телото на Клит и замавнал да се прободе самиот себе, но го спречиле неговите пријатели.
Од Бактрија Александар тргнал кон Социјана, ја преминал реката Окс (Аму Дарја) и преку Мараканд (денешен. Самаранд) се вратил кон североисток, кон реката Јаксар (С'р Дарја). Зимата 329/328 година Александар ја преминал во Бактрија откако се повлекол од Мараканд. Пролета 328 повторно Македонците се појавиле во Мараканд и почнале да настапуваат кон отцепените области, што ги покорила, па се упатиле кон Туркестан, каде се задржал две години, бидејќи жителите на Туркестан му пружиле силен отпор. За време од три години (330-327 год.) Македонците ги освоиле источните области на Персијското царство и се доближиле до границита на Индија. Македонската војска во Мала Азија, Феникија и Египет била сметана за ослободителна од персијската експлоатација, додека во источните сатрапии била мразена како окупаторска и ограбувачка. Со тоа се објансуваат честите востанија на покорените племиња во источните сатрапии на персијското царство. За борба против востаниците и за да се сочуваат завојуваните области, биле подигнати нови градови- тврдини, многубројни александрии (Александрија, Александрија, Аријана, Кавкаска Александрија, Крајна Александрија и др.).
Најкрајна источна сатрапија на персиската монахрија била Паропамис населена со индиски племиња. Од другата страна на реката Инд почнувала стварната Индија со која владееле индијските цареви (Раџи), а кои биле во смртни непријателски односи меѓу себе. Тоа го искористил Александар и превзел поход против Индија. Пролета 327 година Македонската армија, пополента од локалните народности од завојуваните теротирии на Персија, навлегле во индискиот свет и стигнала до владенијата на ар Пор-распоредени покрај реката Хидасп, притока на Инд.
Во силна и жестока борба Пор бил разбиен, изгубил многу луѓе и воен материјал. Според преданието Македонците во таа борба заробиле 70.000 луѓе. Во напредувањето кон исток, Македонциате стигнале до реката Хифазис. Понтамошното напредување кон внатрешноста на Индија се покажало невозможно, заради огромните тешкотии создадени од природата и положбата на војската. Настапувала сезона на тропски поројни дождови, реките се разлеале, а теренот по кој се движела војската бил полн со отровни змии. Во војската се распространила епидемија, армијата почнала да се распаѓа, а бројноста многу се намалила. Во војската имало многу болни, ранети и инвалиди. Војниците биле парталави, боси, а најважно било што освојувачите биле преморени, решени да се вратат во своите домови, да прекинат со напредувањето.
Александар ги вложил сите сили да ги убеди војниците да го продолжат походот и им ветил дека ќе ги врати назад во Македонија, кога ќе го покори целиот свет, но Александар бил принуден од својата војска да го започне отстапувањето (враќањето).