Developing effective and safe vaccines is urgently needed to prevent infection by severe acute respiratory syndrome (SARS)–associated coronavirus (SARS-CoV). The inactivated SARS-CoV vaccine may be the first one available for clinical use because ...
www.ncbi.nlm.nih.gov
...уште од 2005 год беше потребно развивање на ефикасни и безбедни вакцини за да се спречи инфекција со тежок акутен респираторен синдром (САРС) - коронавирус SARS-CoV ,
...тежок акутен респираторен синдром (САРС) како новонастаната заразна болест предизвикана од коронавирус поврзан со SARS-CoV кој потекнувал од провинцијата Гуангдонг во Кина кон крајот на 2002 година, брзо се ширел низ целиот свет по меѓународните авионски патувања и резултираше со 8.450 случаи и 810 смртни случаи во 33 земји и области на 5 континенти,
...иако оваа епидемија на крајот беше ставена под контрола во 2003 година, неколку изолирани епидемии на САРС последователно се случија заради случајно ослободување на изолациите на SARS-CoV од лабораториите во Тајван, Сингапур и континентална Кина,
... во 2003 -2004 година, во Гуангдонг, Кина биле пријавени нови инфекции кај лица кои имале контакт со животни заразени со соеви на SARS-CoV значително поразлични од оние што преовладувале во епидемијата 2002–2003 година, овие настани укажале на тоа дека епидемијата на САРС може да се повтори во кое било време во иднина, како што е денешнава пандемија, или со испуштање на вирусот од лабораториски примероци или со изолации на SARS-CoV , кои се развиваат од вирус сличен на SARS-CoV кај домаќини на животни, прашање зошто воопшто постојат вакви лаборатории, кога веќе кој знае кој пат намерно или ненамерно е пуштен, па очигледно и денешниов SARS-CoV-2,
...коронавирусите од родот коронавирус можат да се поделат во 3 антигени групи:
- група 1 се состои од хуман коронавирус 229E (HCoV-229E), вирус на епидемија на дијареја на свињи и вирус на инфективен перитонитис на мачки (FIPV),
- група 2 вклучува од говеда коронавирус, вирус на глувчен хепатитис и хуман коронавирус OC34 (HCoV-OC43),
- група 3 содржи вирус на птичји инфективен бронхитис,
- SARS-CoV е нов член на родот Коронавирус, но тој не припаѓа на ниту една од 3-те антигени групи, иако според некои извештаи тој најмногу наликува на коронавирусот од групата 2, SARS-CoV можеби потекнува од животни, вирус сличен на САРС-CoV со 99% нуклеотидна хомологија со хуман SARS-CoV е идентификуван на дланка и кај други животни пронајдени на пазарите на живи животни во Гуангдонг, Кина,
- вирусот сличен на SARS-CoV што постои кај животните не предизвикува типична болест слична на САРС кај природните домаќини и не се пренесува од животни на луѓе, но под одредени услови, вирусот може да прерасне во ран човечки SARS-CoV, со можност да се пренесе од животни на луѓе, па дури и од луѓе на луѓе, што резултира во локализирани епидемии и благи човечки болести, но под селективен притисок кај луѓето, раниот хуман SARS-CoV може дополнително да еволуира во доцниот хуман SARS-CoV, што може да предизвика локални или дури глобални епидемии и типичен САРС кај луѓето со високи стапки на смртност, како што е денешнава пандемија со SARS-CoV- 2, раниот хуман SARS-CoV е генетски поблизок до животинскиот вирус-сличен на SARS-CoV отколку доцниот хуман SARS-CoV, кој има 29-нуклеотид (во некои изолати 415-нуклеотид),
... SARS-CoV може ефикасно да се одгледува во клеточна култура и брзо да се шири од личност до личност, може да преживее во измет и урина на собна температура 2 дена и може да предизвика сериозна, дури и фатална болест, затоа вирусот SARS-CoV, Национален институт за алергија и заразни болести, биозаштитен приоритетен патоген на категоријата Ц, биотерористите можат да го користат како биолошко оружје, затоа, итно е потребен развој на ефикасни и безбедни вакцини за да се спречи нова епидемија на САРС и за подготвеност за биозаштита,
во 2005 година во фаза на развој против вирусот
SARS-CoV имало 3 главни видови на вакцини:
1) инактивиран САРС-CoV (Слика1),
... инактивирани вакцини SARS-CoV изразува неколку структурни протеини, вклучувајќи нуклеокапсид, мембрана, плик и пикови, протеини, сите може да послужат како антигени за да предизвикаат неутрализирачки антитела и заштитни реакции, пред идентификација на протеинот што ги содржи главните неутрализирачки епитопи, инактивираниот вирус може да се користи како вакцина од прва генерација, бидејќи е лесно да се генерираат цели убиени честички на вирусот, меѓутоа, штом се идентификуваат неутрализирачките епитопи, инактивираната вакцина против вирус треба да се замени со вакцини засновани на фрагменти што содржат епитопи за неутрализирање, бидејќи тие се побезбедни и поефикасни,
... неколку извештаи покажале дека SARS-CoV инактивиран со формалдехид, УВ светлина и β-пропиолактон може да предизвика неутрализирачки антитела на вируси кај имунизирани животни, а првата инактивирана SARS-CoV вакцина се тестирала во клиничките студии во Кина, но сепак, безбедноста на инактивираната вакцина е сериозно загрижувачка затоа што работниците во производство се изложени на ризик од инфекција за време на ракување со концентриран жив SARS-CoV, нецелосната деактивација на вирусот може да предизвика појава на САРС кај вакцинираната популација, а некои вирусни протеини може да предизвикаат штетни имунолошки или воспалителни реакции, дури и да предизвикаат болести слични на САРС,
2) С-протеин со целосна должина (Слика 2А),
... S протеинот на SARS-CoV, трансмембрански гликопротеин тип I, е одговорен за врзување на вирусот, фузија и влегување и е главен предизвикувач на неутрализирачки антитела, S протеинот се состои од сигнален пептид: аминокиселини и 3 домени: вонклеточен домен, трансмембрански домен и интрацелуларен домен,
неговиот вонклеточен домен се состои од 2 под-единици, S1 и S2, иако местото на расцепување помеѓу овие под-единици не е јасно дефинирано, подединицата S1 е одговорна за врзувањето на вирусот со рецепторот, ензимот 2-конвертирач на ангиотензин (ACE2), фрагмент лоциран во средниот регион на S1 под-единицата е доменот што го врзува рецепторот (RBD) за ACE2 (17-19),
...SARS-CoV исто така може да се поврзе со клетките преку алтернативните рецептори DC-SIGN или L-SIGN, но местата на врзување за овие алтернативни рецептори не се дефинирани, подединицата S2, која содржи наводен фузиски пептид и 2 повторувања на хептади (HR1 и HR2), е одговорна за фузија помеѓу вирусните и целните клеточни мембрани, инфекцијата со САРС-CoV започнува со врзување на RBD во вирусната подединица S протеин S1 со ACE2 на целните клетки со што се формира фузогено јадро помеѓу HR1 и HR2 регионите во доменот S2 што ги приближува вирусните и целните клеточни мембрани во непосредна близина, што резултира во фузија и влегување на вируси.
... ова сценарио укажува на тоа дека S протеинот може да се користи како вакцина за да се предизвикаат антитела за блокирање на врзувањето и фузијата на вирусот.
- неколку рекомбинантни вакцини базирани на вектори кои изразуваат SARS-CoV S протеин се проценети во претклинички студии, ДНК-кандидатската вакцина која го кодира целосниот S-протеин предизвикала неутрализирачки антитела (неутрализирачки титри во опсег од 1:50 до 1: 150) и заштитени глувци од САРС-CoV е предизвик, користејќи ДНК вакцини кои ги кодираат целосните должини и сегментите на S протеинот за да ги имунизираат зајаците, се произведоа повисоки титри на неутрализирачки антитела и покажаа дека големите и помалите неутрализирачки епитопи се наоѓаат во подединиците S1 и S2, соодветно.
...другите групи, исто така, откриле неутрализирачки епитопи во подединицата покажале дека интраназалните или интрамускулните инокулации на глувци со високо ослабена модифицирана вакцина вирус Анкара (MVA) вакцини кои кодираат SARS-CoV S протеини со целосна должина, исто така произведуваат неутрализирачки антитела со просечни титри на неутрализирање од 1: 284, Букреев објавил дека имунизацијата на мукозата на африканските зелени мајмуни со ослабен вирус на параинфлуенца изразувајќи S протеин резултира во производство на неутрализирачки антитела и заштитени животни од инфекција со предизвик со SARS-CoV, овие податоци сугерираат дека S протеинот може да предизвика неутрализирачки антитела и заштитни реакции кај имунизирани животни,
... користејќи обновувачки фази на серуми од пациенти со САРС и збир на пептиди опфатени со целата низа на САРС-CoV S протеинот, идентификувани биле 5 линеарни имунодоминантни места (IDS) во S протеинот IDS I, II, III и V реагираа со> 50% од обновувачката фаза на серумот кај пациенти со САРС, додека ИДС IV беше реактивен со> 80% од САРС серуми, што укажува на тоа дека IDS IV е најголемиот имунодоминантен епитеп на С протеинот, синтетичките пептиди што одговараат на IDS може да предизвикаат високи титри на С-специфични антитела, но ниту едно од овие антитела нема активност на неутрализирање,
- овие откритија сугерираат дека IDS во S протеин не може да предизвика неутрализирачки антитела, но не е јасно дали ова антитела ја зголемуваат инфекцијата со хетеролошки соеви на САРС-CoV или посредуваат во штетни имунолошки реакции.
- S-протеинот на FIPV изразен со рекомбинантна вакцинија може да предизвика засилување на болеста зависно од антитела, доколку вакцинираните животни последователно се заразат со вирус од див тип, истражувачи покажале дека доменот што го врзува ACE2 посредува во зголемувањето на зависноста од антитела на влегувањето на вирусот сличен на SARS-CoV, торетски, некоја антитела кон доменот што се врзува за ACE2 може да ја зајакнат инфекцијата ако ова антитела тесно го имитираат рецепторот ACE2 и предизвикува слични конформациони промени, како што веројатно рецепторот S протеинот со скратена постапка не успеа да предизвика засилување на инфекцијата зависно од антитела, иако сепак предизвикувало неутрализирачка антитела.
ова откритие сугерира дека отстранувањето на регионот може да ја укине индукцијата на антитела која ја зголемуваат инфекцијата со вируси со што вакцинацијата со вакцина САРС базирана на МВА, изразувајќи С-протеин со целосна должина, предизвика оштетување на црниот дроб откако животните беа предизвикани со САРС-CoV, овие откритија предизвикаа загриженост во врска со ефикасноста и безбедноста на вакцините што содржат или изразуваат S протеин со целосна должина.
3) Оние што се базираат на фрагменти кои содржат неутрализирачки епитепи
... се докажа дека антисерите од пациенти со САРС и од животни имунизирани со инактивиран САРС-CoV реагирале силно со РБД, апсорпцијата на антителата со РБД од овие антисерии резултира во отстранување на повеќето неутрализирачки антитела, а антителата специфични за РБД изолирани од овие антисерии имаат моќна неутрализирачка активност, експериментално кај зајаци и глувци имунизирани со RBD се произвело високи титри на неутрализирачки антитела против SARS-CoV со 50% неутрализирачки титри при серумско разредување> 1: 10,000, имунизираните глувци биле заштитени од предизвик на САРС-CoV, антителата прочистени од антисерите против SARS-CoV значително ја инхибираат врската на RBD со ACE2, користејќи слезини на клетки од глувци имунизирани со RBD, се генерирал панел од 25 моноклонални антитела (MAbs) кои препознавале различни конформациски епитопи на RBD и поседувале потентна активност на неутрализирање, во согласност со извештајот на Ван Ден Бринк и соработници кои идентификувале 3 човечки неутрализирачки анти-S MAbs од датотека за прикажување на фаги на антитела со употреба на инактивиран SARS-CoV како цел, со што откриле дека сите овие МАБ специјално се поврзани со РБД и ја блокираат интеракцијата помеѓу РБД и ACE2, овие откритија сугерираат дека РББ содржи најголеми неутрализирачки епитопи во С протеинот и е идеален кандидат за вакцини САРС бидејќи РБД содржи локација за врзување на рецепторот, што е клучно за приврзаност на вирусот кон целната клетка за инфекција, антителата специфични за RBD се очекува да го блокираат врзувањето на вирусот со целната клетка и RBD предизвикува повисоки титри на неутрализирачки антитела отколку оние вакцини кои изразуваат S протеин со целосна должина, RBD секвенците меѓу доцните соеви на SARS-CoV се многу зачувани.
...кога ќе се споредат раните и доцните соеви на САРС-CoV, само 3 до 5 аостатоци се променливи меѓу 193 остатоци во РБД и повеќето изолати варираат со само 1 остаток , Ван Ден Бринк покажал дека 1 човечки MAb (CR3014) специфичен за RBD на SARS-CoV сојот FM1 може ефикасно да се поврзе со повеќето RBD од раните и доцните соеви на SARS-CoV, овие податоци сугерираат дека антителата насочени против RBD на изолаторот на SARS-CoV можат да ја неутрализираат инфекцијата со широк спектар на соеви на SARS-CoV.
Затоа, рекомбинантните протеини што содржат RBD или вектори кои ја кодираат RBD може да се користат како вакцини за спречување на инфекција од страна на SARS-CoV со различни генотипови.
Заклучок:
Идеална вакцина против САРС треба:
1.) да предизвика многу потентни реакции на неутрализирачки антитела против широк спектар на вирусни соеви,
2.) да предизвика заштита од инфекција и пренесување,
3.) да бидат безбедни со тоа што нема да предизвикаат никакви антитела кои ја зголемуваат инфекцијата или штетни имунолошки или воспалителни реакции,
според овој заклучок од 2005 год, па до денес со пандемијата со нов сој на SARS-CoV-2, највероватно сега применливите вакцини се од тогашните напори да се создаде идеална вакцина, што според денешново вакцинирање во пандемијава со SARS-CoV-2 ги немаме токму тие три услови,
... во ова клиничка студија од 2005 год, инактивирана вакцина САРС-CoV е во клинички студии во Кина затоа што безбедноста е најголемата грижа за овој вид вакцини, S протеинот е главниот предизвикувач на неутрализирачки антитела, во фаза на развој се рекомбинантни вакцини базирани на вектори, кои изразуваат S протеин со целосна должина на доцниот SARS-CoV.
- овие вакцини можат да предизвикаат моќни неутрализирачки и заштитни реакции кај имунизирани животни, но може да предизвикаат антитела кои ја зголемуваат инфекцијата со рани хумани SARS-CoV и животински вируси слични на SARS-CoV, неодамнешните студии докажаа дека рекомбинантната РБД се состои од повеќе конформациски неутрализирачки епитопи кои предизвикуваат многу моќни неутрализирачки антитела против САРС-CoV, за разлика од целокупната должина на протеини С, РБД не содржи имунодоминантни места кои предизвикуваат неутрализирачки антитела. RBD секвенците се релативно зачувани, така, рекомбинантен RBD или вектори кои го кодираат RBD може да се користат како безбедни и ефикасни вакцини за спречување на инфекција од страна на SARS-CoV со различни генотипови, било мислењето во 2005 година,
П.С.
...за клинички студии од 2005 год за вирусот SARS-CoV и споредбата со новата денешна пандемија со вирус од иста група на коронавируси новиот- SARS-CoV- 2 ќе напишам во друг пост!
